Zusammenfassung
Mit Hilfe moderner molekularbiologischer Verfahren sind in den vergangenen Jahren
neue Impulse in die Erforschung der Mechanismen zur Entstehung und Aufrechterhaltung
chronischer Schmerzen gekommen und haben zu einer Fülle von Ideen zu Zielmolekülen
für neue Analgetika, sog. pharmakologischen Targets geführt. Solche Targets können
sich zum Beispiel dadurch zu erkennen geben, dass die Expression ihrer Gene unter
bestimmten pathophysiologischen, schmerzauslösenden Bedingungen reguliert wird. Am
interessantesten sind hierbei Zielmoleküle, die bei verschiedensten Schmerzkonditionen
eine Rolle zu spielen scheinen. Sie erwecken die Hoffnung, mit ihrer Hilfe Arzneimittel
zu finden, die Patienten mit sehr unterschiedlichen Schmerzsymptomen und -ursachen
helfen können. Das Target sollte natürlich möglichst ausschließlich oder in besonders
hoher Dichte in den für das Schmerzgeschehen relevanten Geweben exprimiert sein, um
die Gefahr unerwünschter Arzneimittelwirkungen möglichst gering zu halten. Da die
Entwicklung eines Arzneimittels heute auf den molekularen Mechanismen des zugrunde
liegenden Krankheitsbildes basiert, lässt sich die Wirkung der Substanzen auch in
vitro, d. h. an Zellkulturen oder isolierten Geweben untersuchen. Ausgangspunkt unserer
Forschung ist unsere ca. 1 Million unterschiedliche Wirkstoffe umfassende Substanzbank,
aus der durch eine geeignete Screeningkaskade diejenigen Substanzen herausgefiltert
werden, die das Target in der gewünschten Weise beeinflussen. Wirkstoffe, die im Vergleich
mit den derzeit verfügbaren Analgetika eine höhere Effizienz in den relevanten Schmerzmodellen
oder - bei vergleichbarer Wirkung - ein verbessertes Nebenwirkungsprofil zeigen und
zudem toxikologisch unbedenklich sind, sind interessante Kandidaten für die klinische
Entwicklung.
Abstract
Considerable advances in the fields of molecular biology and pain research during
the last decade has led to the identification of a wide range of pharmacological targets
for new analgesics. Genes of interesting targets may be regulated either upwards or
downwards under pathophysiological, i. e. inflammatory or neuropathic pain conditions.
Targets exclusively expressed in terms of tissues relevant for pain transmission,
are potential promising candidates for the generation of analgesics devoid of serious
side-effects. Especially those targets that are expected to be essential for the development
and maintenance of a number of pains offer the opportunity to define courses of treatment
for patients with a variety of different symptoms and causes. Modern drug-development
is based on the identification of compounds directed against these specific targets.
In a high throughput screening procedure, all substances of our drug library (about
1 million) are examined for their effects on this specific molecular mechanism. Predicted
pain-relieving effects are then identified by a screening cascade where selected drugs
are tested for their activity in in-vitro assays on isolated neurons, tissues or recombinant
cell lines. The final validation of a drugs' antihyperalgetic or antiallodynic properties
is carried out in the relevant animal models of chronic pain, which mirror the clinical
situation as much as possible. Compounds being more efficient or having an improved
side effect profile in these models than medications currently available (and which
are toxicologically harmless) are interesting candidates for clinical development.
Literatur
- 1 Kandel E J, Schwartz M D, James H, Jessell T M. Principles of Neural Science. McGraw-Hill
Education 1999
- 2 Meßlinger K. Was ist ein Nozizeptor. Der Anaesthesist 46. Springer-Verlag 1997:
142-153
- 3 Wall P D, Melzack R. Textbook of Pain, Harcourt Publishers Ltd. 1999
- 4
Zimmermann M.
Pathobiology of neuropathic pain.
Eur J Pharmacol.
2001;
19
3-37
- 5
Cummins T R, Waxman S G.
Downregulation of tetrodotoxin-resistant sodium currents and upregulation of a rapidly
repriming tetrodotoxin-sensitive sodium current in small spinal sensory neurons following
nerve injury.
J Neurosci.
1997;
17
3503-3514
- 6
Treede R-D.
Pathophysiologie und Diagnostik von sensiblen Störungen bei Sympathikusabhängigen
Schmerzen. Springer-Verlag.
Schmerz.
1998;
4
250-260
- 7
Siegling A, Hofmann H A, Denzer D, Mauler F, De Vry J.
Cannabinoid CB(1) receptor upregulation in a rat model of chronic neuropathic pain.
Eur J Pharmacol.
2001;
415
R5-7
- 8
Woolf C J, Costigan M.
Transcriptional and post-translational plasticity and the generation of inflammatory
pain.
Proc Natl Acad Sci USA.
1999;
96
7723-7730
- 9
Woolf C J, Salter M W.
Neuronal plasticity: increasing the gain of pain.
Science.
2000;
288
1765-1769
- 10
Caterina M J, Schumacher M A, Tominaga M, Rosen T A, Levine J D, Julius D.
The capsicain receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway.
Nature.
1997;
389
816-824
- 11
Dubuisson D, Dennis S G.
The formalin test: A quantitative study of the analgesic effects of morphine, meperidine
and brain stem stimulation in rats and cats.
Pain.
1977;
4
161-174
- 12
Bennett G J, Xie Y-K.
A peripheral mononeuropathy in rat that produced disorders of pain sensation like
those seen in man.
Pain.
1988;
33
87-107
- 13
Seltzer Z, Dubner R, Shir Y.
A novel behavioral model of neuropathic pain disorders produced in rats by partial
sciatic nerve injury.
Pain.
1990;
43
205-218
- 14
Kim S H, Chung J M.
An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve
ligation in the rat.
Pain.
1992;
50
355-363
- 15
Hargreaves K, Dubner R, Brown F, Flores C, Joris J.
A new and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia.
Pain.
1988;
32
77-88
Dr. Irmingard Gebert
Bayer Vital GmbH · Geschäftsbereich Pharma · Medical Department
51368 Leverkusen
